作 者丨郑康喜
编 辑丨于长洹
日前，强生公司一款双抗药物Tecvayli成功获批上市，成为全球首个靶向BCMA/CD3的双抗药物，同时也是首款用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者的双抗药。
(资料图片)
作为肿瘤免疫治疗的一种创新技术，Tecvayli的出现，很大程度上意味着双抗（双特异性抗体）赛道的热度和希望。今年之前，全球范围内一共获批4款双抗疗法。而2022年过半，已有5款双抗获批，数量创历史新高。
肿瘤免疫治疗是通过打破免疫耐受、免疫逃逸和免疫衰老，重新恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤。近几年，免疫治疗已在多种肿瘤治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性。在65岁的创业者李陶看来，2022年双抗药物获批增多，给坚持在肿瘤免疫治疗领域的科学家与企业家们打了一针强心剂。
（中美赛尔创始人李陶）
作为中美赛尔生物科技（广东）有限公司的创始人，李陶已在细胞治疗领域付出了半生精力。
2017年，刚步入花甲之年的他决定创业。至今，李陶还在孜孜不倦和团队进行技术攻关，其中，特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，且能有效防止耐药、降低成本的细胞靶向治疗肿瘤技术，是中美赛尔的重点项目。
而今的中美赛尔，已是一家知名细胞研发、生产、细胞技术支持服务的高科技企业，在干细胞和免疫细胞治疗肿瘤的技术研发上取得了诸多创新和突破，其数智化超级“细胞工厂”已落地。今年上半年，尽管受到诸多不确定因素影响，企业依然完成20%的营收同比增长。
迈入双抗技术新赛道
在东莞松山湖国际精准医学园见到李陶，头发有些发白的他显得和蔼又低调。在他身上，带着科学家固有的谦逊和朴实。
作为1977年恢复高考后的第一届大学生，青年时期的李陶，拥有着那个年代知识分子特有的理想和热情。上世纪八十年代末，李陶进入东京大学攻读博士，从此开始在生物医药领域穷其一生的探索。9年后，李陶已经在科研上取得一系列成就，还收到了来自斯坦福大学的工作邀请。而后，他跨洋赴美，成为一名斯坦福医学院高级研究员。
彼时，细胞治疗已在海外兴盛。免疫调节剂的研发、细胞转移疗法的发展和基因工程淋巴细胞治疗癌症的应用，为免疫疗法能够介导癌症消退给出了额外证据。几年后，随着WTO发布免疫疗法肿瘤治疗指导原则，干细胞和免疫细胞用于肿瘤治疗驶入快车道。
2006年后，寻找抑制独特分子靶点的靶向治疗在临床取得成功，这让原本就研究干细胞治疗的李陶坚定了信心。“当时还是有很大情怀，尽管我已经快50岁，但回国搞细胞治疗，会有更多挑战，也有更多机遇。”
带着“要重新定位自己”的想法，李陶于2008年回到国内，进入我国较早专业从事生物治疗技术临床转化及服务的北科生物，开始专注于细胞治疗领域的研发以及技术成果转化。
在李陶看来，在企业和做研究，很多时候思考问题的方向并不一致。“做学者时，探讨的是细胞治疗的机理，用假设来验证可行性。但在企业，拿出东西就是要解决病人实际问题的。”具体到细胞治疗，就是要用细胞技术和细胞产品攻克现有医学技术解决不了的一些问题。
2015年以来，随着精准医疗概念受到广泛关注，国内对以细胞治疗手段应对肿瘤趋热，一时间大批国内企业押注细胞与基因治疗。那之后，李陶从北科生物的首席研发总监的位子离开，寻求细胞治疗的新方向， 这其中包括如何将广谱性的细胞治疗升级为靶向性，以大幅提高肿瘤治疗疗效的体外双抗修饰免疫细胞技术。
作为继PD-1、CAR-T等之后又一受到热捧的抗肿瘤技术，与单抗相比，双抗特异性更强，可以准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性。随着基因工程和抗体工程等分子生物学技术不断突破，双抗的研发和生产日益成熟。
进入本世纪第二个十年后，双抗研发热潮在国内方兴未艾，国内企业在该领域的研发极为火热。据不完全统计，目前国内约有80款双抗药物处于临床阶段。
2019年，李陶从深圳来到东莞松山湖，以原有细胞技术为依托，继续开发双抗和其他细胞靶向性修饰技术。“我们重点攻克之一就是体外修饰免疫细胞的双特异性抗体治疗技术，我们有自主知识产权，日前已经在肺癌、乳腺癌等实体瘤上取得了有效性验证。”李陶说。
目前，李陶和团队在双抗技术创新上已经迈出了一大步，包括将肌细胞和双抗联合使用以增强安全性和靶向性，实现双靶点用药等。凭借诸多创新研发能力，中美赛尔成为国内有较大竞争力的细胞治疗领域高科技企业，客户涵盖国内外细胞和医药产业的领导品牌。
布局细胞治疗产业数智化
近年来，全球医疗界虽然创新药频出，但距离真正征服肿瘤还有很长的路要走。以细胞治疗为例，虽然不断有单抗技术问世，但在各类实体瘤治疗上，单抗技术效果并不理想。而双抗技术面临开发复杂、技术壁垒高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求更高等方面的挑战。
在业内人士看来，生物治疗难点在于如何靶向修饰靶向性以提高肿瘤治疗的有效性，目前国内开发的各种平台主要通过不同的结构设计来解决该难点，同时，多家企业联合研发也成为新的途径。
“细胞治疗技术很复杂，我们也和其他国内优质企业联合进行，这个效果还挺好，我们也正在与国内几家综合医院和肿瘤医院进行合作。”李陶说。
对正在成长中的科技型企业而言，选择深耕难度较大的靶向免疫治疗技术，并不是一件容易的事。实际上，在细胞治疗等高科技领域，企业家们除了需要信念外，要真正解决研发中的诸多问题，还是需要向创新要答案。
“现在国内细胞行业确实做得不错，但与美国还有一定差距，包括在研发投入、专利数量、原创技术等方面。许多企业还在模仿，针对国外技术做二次研发，原创能力不够。”李陶说，对于中美赛尔而言，还需要较长时间才能实现自主产权的靶向治疗肿瘤的细胞药物问世。
全球生物医药产业创新发展聚集在欧美等制药强国，而从1980年第一代生物创新药到2021年最新的细胞与基因治疗等的创新突破，以人工智能为代表的数智化技术在其中实际起到了重要推动作用，智能化生产的创新已成为行业变革的重要驱动力之一。
在业内专家看来，人工智能作为生物医药产业的数字化转型中的一大重要环节，其应用在国内的生物医药产业已经非常广泛，但与国际相比，中国在细胞治疗产业的数字化上，尚处在非常早期的阶段。
近几年，中美赛尔在数智化等方面持续加大投入，通过与所在园区内企业机器人365深度合作，深耕“智”造，大胆探索干细胞培育机器人和数字化转型。2021年，中美赛尔与机器人365在松山湖建设细胞培育机器人“灯塔工厂”，意味着中美赛尔数智化转型取得显著成效。
“传统细胞制备工艺存在显著人为因素影响，产品均一性和一致性很难控制，也容易受到污染。为应对这些挑战，整个细胞产业正朝着自动化、智能化、数字化方向升级。”李陶介绍。
今年是国内双抗爆发之年。6月29日，康方生物双抗KN046获批上市，用于末线治疗宫颈癌，这是全球范围内首个问世的PD-1/CTLA-4双抗。在这之前，国家药品监督管理局在4月份发布《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则(征求意见稿)》，长远来看，该指导原则的发布将规范我国双单抗临床药物的研发，推动创新型企业的发展。
采访结束时，李陶感慨地说，目前国内出台了一些扶持和规范行业发展的政策法规，未来国内细胞治疗行业将会呈现爆发式增长。而如今已65岁的自己，也会在细胞治疗领域持续深耕，“健康允许的话，我还想再至少工作十年。”他说。
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记 者 丨郑康喜
文字编辑 丨于长洹
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本期编辑 刘巷 实习生 吴梓楹
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